腸道菌群失調(diào)為何會引發(fā)骨關節(jié)炎？

本報記者 俞慧友

骨關節(jié)炎由什么原因引發(fā)？一般而言，人們會聯(lián)想到關節(jié)老化、遺傳、損傷、肥胖、過度運動等，通常歸結為“機械磨損等局部因素”。

但誰也想不到，引發(fā)骨關節(jié)炎的病因竟然還與腸道健康有關。日前，中南大學湘雅醫(yī)院骨科關節(jié)外科主任醫(yī)師雷光華團隊和中國科學院上海藥物研究所教授謝岑團隊共同研究發(fā)現(xiàn)，全身代謝等系統(tǒng)因素是導致骨關節(jié)炎的主因之一，這一研究在世界上首次系統(tǒng)地揭示了腸道菌群引起的代謝紊亂會導致骨關節(jié)炎的發(fā)生，提出了骨關節(jié)炎發(fā)病機制新學說，突破了骨關節(jié)炎是一種局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認知，開辟了治療骨關節(jié)炎的新方向。這一研究成果發(fā)表于《科學》雜志。

發(fā)病機制不明使治療面臨困境

骨關節(jié)炎被稱為“不致命的癌癥”，是以關節(jié)軟骨變性、剝脫及骨質增生為主要特征的關節(jié)退行性疾病。骨關節(jié)炎常會累及患者的膝關節(jié)、髖關節(jié)、脊柱和手等部位，導致關節(jié)疼痛、畸形與功能障礙，嚴重影響患者生活質量。嚴重者甚至還能顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓栓塞的發(fā)生率，增加死亡風險。

隨著人口老齡化加速，由骨關節(jié)炎帶來的疾病負擔也逐步加劇。世界衛(wèi)生組織及全球疾病負擔數(shù)據(jù)庫顯示，截至2021年，全球約6.06億人患有骨關節(jié)炎，我國約有1.52億骨關節(jié)炎患者，患病率高達10.8%。近年來，隨著人口老齡化加劇，我國骨關節(jié)炎患病率逐年攀升。更讓人憂心的是，骨關節(jié)炎的發(fā)病還呈現(xiàn)出年輕化趨勢。

雷光華表示，“治標不治本”是當下骨關節(jié)炎治療面臨的困境。目前，骨關節(jié)炎無法被完全治愈，也沒有延緩病情進展的藥物可用，治療目標主要為緩解疼痛，改善關節(jié)功能，提高患者生活質量。病情嚴重者，則可以實施人工關節(jié)置換手術。

為了突破關節(jié)炎治療卡點，業(yè)界專家學者著力于開展骨關節(jié)炎發(fā)病機制與干預靶點的研究，并基于此開發(fā)安全有效的治療方案。

“2013年開始，我們團隊建立了‘大樣本自然人群隊列——湘雅骨關節(jié)炎研究’課題項目，目的是揭示骨關節(jié)炎自然病程、明確疾病患病和發(fā)病負擔，進而探明疾病危險因素、識別疾病潛在干預靶點。”雷光華介紹，“研究隊列納入了湖南省湘西州龍山縣隨機抽樣的25個自然村的50歲及以上社區(qū)居民共4080人，截至目前已進行了10年隨訪。在研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)膽汁酸變化與骨關節(jié)炎有關，而膽汁酸代謝受腸道調(diào)控。這使得團隊逐漸把研究視角聚焦到腸道菌群失調(diào)方面。”

揭示骨關節(jié)炎的神秘“操盤手”

雷光華團隊通過對基于湘雅骨關節(jié)炎研究的大規(guī)模人群數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，骨關節(jié)炎患者的腸道菌群組成及其關鍵代謝產(chǎn)物與健康人群存在顯著差異。由此，團隊開展了動物實驗，在實驗中進一步研究證實了這種差異。

雷光華表示，健康的腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸有助于促進鈣、鎂等對骨骼健康至關重要的礦物質的吸收。而菌群失調(diào)則可能影響這些有益代謝產(chǎn)物的生成，從而損害骨骼健康。

團隊對研究對象的糞便樣本進行了宏基因組檢測，結果顯示骨關節(jié)炎患者的腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)，主要表現(xiàn)為鮑氏梭菌豐度顯著降低。同時，團隊還發(fā)現(xiàn)骨關節(jié)炎患者血液膽汁酸代謝異常，具體表現(xiàn)為次級膽汁酸甘氨熊去氧膽酸(GUDCA)的合成減少。

研究團隊在模式動物上進行了驗證。“我們發(fā)現(xiàn)腸道中鮑氏梭菌豐度降低，導致GUDCA的前體熊去氧膽酸(UDCA)這一類膽汁酸代謝異常，引起GUDCA合成減少。而GUDCA減少，抑制了腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。”中南大學湘雅醫(yī)院骨科關節(jié)外科教授曾超說。通過幾種條件性敲除鼠動物實驗，也證實了GUDCA的減少，最終會降低GLP-1的水平。

團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，在骨關節(jié)炎動物模型中，無論采取補充GUDCA，還是敲除介導GUDCA發(fā)揮作用的腸道法尼醇X受體(FXR)、移植鮑氏梭菌，亦或注射GLP-1類似物，都能顯著延緩和減輕軟骨退變。

在細胞模型中，團隊發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物可增加軟骨細胞的軟骨基質合成代謝能力，降低其分解代謝能力。此外，基于大樣本人群的研究也進一步驗證了使用UDCA和GLP-1類似物，與骨關節(jié)炎患者病情進展風險下降存在顯著相關。

“以上研究結果表明，GLP-1是‘溝通’腸道和關節(jié)的重要物質。”曾超說。最終團隊發(fā)現(xiàn)鮑氏梭菌可通過引起GUDCA合成增多，進而作用于腸道FXR，促進GLP-1分泌，從而保護關節(jié)軟骨、發(fā)揮緩解骨關節(jié)炎的作用。

腸道菌群失調(diào)可導致多種疾病

腸道菌群失調(diào)，除了可以引發(fā)骨關節(jié)炎外，還能引發(fā)哪些看似與腸道風馬牛不相及的疾病？對此，曾超表示，腸道菌群的狀態(tài)也與抑郁癥、糖尿病、肥胖和心血管疾病等多種疾病息息相關。

雷光華說，腸道內(nèi)的微生物不僅能幫助消化吸收，還在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和全身炎癥反應中扮演關鍵角色。當腸道菌群失調(diào)時，有害菌可能增多，腸道屏障功能受損，導致細菌產(chǎn)物進入血液循環(huán)，引發(fā)全身低度炎癥。

曾超表示，腸道被稱為人體的“第二大腦”，腸道內(nèi)不僅有大量神經(jīng)元，還能分泌神經(jīng)遞質。這些神經(jīng)遞質可傳輸?shù)酱竽X，從而影響人體行為。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的腸道菌群譜系與健康人存在差異，這些菌群變化可能通過腸—腦軸影響情緒和行為。因此，腸道菌群失調(diào)，可能會導致人體神經(jīng)系統(tǒng)方面的疾病。

在心血管方面，腸道菌群失調(diào)可通過全身炎癥和血管內(nèi)皮損傷等危害心血管健康。曾超說，有研究證明，腸道菌群代謝的三甲胺氧化物與動脈粥樣硬化相關。還有研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化患者腸道中的促炎菌群增多，益生菌減少，這種失調(diào)被認為可能加速動脈中斑塊的形成。

“腸道菌群失調(diào)也和代謝性疾病有很大關聯(lián)。”曾超表示，腸道菌群失調(diào)引發(fā)全身慢性炎癥，可導致胰島素抵抗和胰島β細胞損傷，這是肥胖和2型糖尿病的重要誘因。腸道菌群通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，還會間接影響肝臟和脂肪組織的能量代謝平衡。

曾超說，腸道作為人體最大的免疫器官，集合了身體中70%的免疫細胞。菌群失衡會導致免疫球蛋白IgA水平下降，增加過敏、自身免疫疾病和感染風險。

此外，在泌尿生殖系統(tǒng)中，大腸桿菌等腸道病原菌可通過移位引發(fā)泌尿道感染和細菌性陰道炎。研究顯示，陰道菌群中乳桿菌減少會導致陰道pH值失衡，增加病原體定植風險。

【編輯:劉陽禾】