尼妥珠單抗獲批胰腺癌適應(yīng)癥，胰腺癌患者治療新希望！

2023年6月12日,尼妥珠單抗獲批胰腺癌適應(yīng)證,適用于吉西他濱聯(lián)合治療KRAS野生型局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性胰腺癌【1】。

尼妥珠單抗作為全球第1個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體,靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面EGFR,抑制EGFR的級(jí)聯(lián)效應(yīng)及下游信號(hào)通路的激活,阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡,同時(shí)尼妥珠單抗為IgG1單克隆抗體,能夠誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫,介導(dǎo)ADCC/CDC效應(yīng)、導(dǎo)致EGFR內(nèi)吞和降解,進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。

多項(xiàng)臨床研究顯示:在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用尼妥珠單抗可顯著顯著延長胰腺癌患者PFS和OS,臨床使用安全性好。尤其是對于EGFR高表達(dá)或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠單抗是安全、有效的選擇。

2017年,Annals of Oncology發(fā)表了B. Schultheis【2】等牽頭的尼妥珠單抗聯(lián)合GEM治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌隨機(jī)多中心II期臨床研究,研究共入組186例未經(jīng)治療,不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,隨機(jī)分為兩組,對照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗(yàn)組外加尼妥珠單抗400mg,評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱作為一線治療方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移胰腺癌療效和安全性。

研究發(fā)現(xiàn)與吉西他濱單藥相比,尼妥珠單抗聯(lián)合GEM顯著延長患者生存,兩組患者的中位總生存分別為8.6個(gè)月和6個(gè)月,P=0.03,中位無進(jìn)展生存期分別為5.1個(gè)月和3.4個(gè)月,p=0.02,亞組分析顯示,EGFR高表達(dá)和K-Ras野生型胰腺癌患者獲益更為明顯,EGFR高表達(dá)患者一年OS率由8.3%提高至36.4%,P=0.045,K-Ras野生型患者一年OS率由15.8%提高至53.8%,P=0.026。尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌不良反應(yīng)輕微,3-4及嚴(yán)重血液性不良事件發(fā)生率低,白細(xì)胞減少(5% vs 4%)、中性粒細(xì)胞減少(3% vs 4%)、血小板減少(1% vs 2%),非血液學(xué)不良事件大多為輕度反應(yīng)。

2021年,韓春等[3]等開展了一項(xiàng)回顧研究,共入組122例III-IV晚期胰腺癌患者,試驗(yàn)組、對照組各61例,對照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗(yàn)組外加尼妥珠單抗400mg,評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌療效和安全性。

研究結(jié)果顯示:尼妥珠單抗組VS. 單藥化療組,PFS 4.5個(gè)月VS. 3.1個(gè)月(p<0.001),OS 7.4個(gè)月VS. 6.4個(gè)月(p<0.001);在與治療相關(guān)的中性粒或血小板減少、惡心嘔吐反應(yīng)、肝功能損傷、皮疹等常見的不良事件發(fā)生率,尼妥珠單抗組與單藥化療組發(fā)生率相當(dāng),無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

2021年,馬艷榮等[4]等開展了一項(xiàng)回顧性研究,共入組136例III-IV無手術(shù)指征的晚期胰腺癌患者,試驗(yàn)組、對照組各68例,對照組采用吉西他濱(1000mg/m2)聯(lián)合替吉奧(40-50mg/m2);試驗(yàn)組外加尼妥珠單抗200mg,評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和替吉奧方案治療晚期胰腺癌療效和安全性,同時(shí),評(píng)估不同治療方案對癌組織中 E 鈣黏蛋白和 β-連環(huán)蛋白表達(dá)的影響。

研究結(jié)果顯示:尼妥珠單抗組VS. 化療組,PFS 10.4個(gè)月VS. 7.2個(gè)月(p<0.05),1年P(guān)FS率 39.7% VS. 20.6%(p=0.001),1年OS率 70.6% VS. 42.6%(p<0.001)。 EGFR、Ki-67、 E 鈣黏蛋白、 β-連環(huán)蛋白在晚期難治性胰腺癌患者中表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞增殖水平密切相關(guān),且影響胰腺癌患者預(yù)后生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示,所有患者治療后EGFR、Ki-67 和 β-連環(huán)蛋白表達(dá)水平均呈下降趨勢,E 鈣黏蛋白表達(dá)水平呈上升趨勢,其中尼妥珠單抗聯(lián)合GS化療方案治療后患者以上指標(biāo)表達(dá)水平變化更明顯。兩組Ⅰ～Ⅱ級(jí)主要不良反應(yīng)為骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少) 、疼痛、胃腸道反應(yīng),Ⅲ～Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。兩組Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05) 。

目前尼妥珠單抗已經(jīng)取得國內(nèi)眾多權(quán)威指南推薦,2024版CSCO胰腺癌診療指南推薦尼妥珠單抗聯(lián)合GEM用于晚期胰腺癌一線治療,CACA胰腺癌指南2025版不但對KRAS野生型胰腺癌推薦尼妥珠單抗,同時(shí)指出,胰腺癌全人群和EGFR高表達(dá)患者可以從尼妥珠單抗聯(lián)合治療中獲益。

綜上,在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼妥珠單抗有助于改善患者遠(yuǎn)期生存,尤其是對于EGFR高表達(dá)或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠單抗是安全、有效的選擇。