尼妥珠單抗在胰腺癌研究進展綜述

胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一種致死性的惡性腫瘤,具有起病隱匿,進展快,預后差的特點。2022年癌癥數據統計顯示,胰腺癌死亡率位居腫瘤相關死亡原因的第四位。其死亡發病比(mortality to incidence M/I)約為0.94,在所有常見瘤種中位列第一,反映了其極高的惡性程度和不良預后,也對胰腺癌的基礎轉化研究和臨床研究提出了更為嚴峻的挑戰。目前胰腺癌總體五年生存率僅約7%。據估計,到2030年胰腺癌死亡在美國將成為僅次于非小細胞肺癌的第二大腫瘤相關死因。盡管在胰腺癌各個領域不斷取得進展,其五年生存率仍不足10%。手術是唯一可能治愈胰腺癌的方法,但超過80%的患者在就診時已進展為局部晚期或轉移性胰腺癌,從而錯失手術切除治愈的機會。因此,晚期胰腺癌的治療主要依賴于藥物治療。

目前晚期胰腺癌的藥物治療選擇依然十分匱乏,且耐藥性隨著治療的深入不斷增加。雖然目前在胰腺癌中,藥物治療的探索仍困難重重,但臨床研究不斷積累的證據為未來探索胰腺癌新藥治療與聯合用藥奠定了相當的基礎。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)在胰腺癌的表達率較高,高達50%-90%以上【1】。尼妥珠單抗作為全球第1個以EGFR為靶點的人源化單克隆抗體,靶向結合腫瘤細胞表面EGFR,抑制EGFR的級聯效應及下游信號通路的激活,阻滯細胞周期、促進細胞凋亡,同時尼妥珠單抗為IgG1單克隆抗體,能夠誘導體液和細胞免疫,介導ADCC/CDC效應、導致EGFR內吞和降解,進而殺滅腫瘤細胞。2023年6月,尼妥珠單抗胰腺癌適應癥國內獲批,成為國內唯一獲批胰腺癌適應癥靶向藥物。多項臨床研究顯示:在常規化療的基礎上加用尼妥珠單抗可顯著顯著延長胰腺癌患者PFS和OS,臨床使用安全性好。尤其是對于EGFR高表達或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠單抗是安全、有效的選擇。

1..尼妥珠單抗聯合化療治療局部晚期或轉移性胰腺癌療效優于單純化療,安全性良好

2017年,Annals of Oncology發表了B. Schultheis【2】等牽頭的尼妥珠單抗聯合GEM治療局部晚期或轉移性胰腺癌隨機多中心II期臨床研究,研究共入組186例未經治療,不可切除局部晚期或轉移性胰腺癌患者,隨機分為兩組,對照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗組外加尼妥珠單抗400mg,評估尼妥珠單抗聯合吉西他濱作為一線治療方案治療局部晚期或轉移胰腺癌療效和安全性。

研究發現與吉西他濱單藥相比,尼妥珠單抗聯合GEM顯著延長患者生存,兩組患者的中位總生存分別為8.6個月和6個月,P=0.03,中位無進展生存期分別為5.1個月和3.4個月,p=0.02,亞組分析顯示,EGFR高表達和K-Ras野生型胰腺癌患者獲益更為明顯,EGFR高表達患者一年OS率由8.3%提高至36.4%,P=0.045,K-Ras野生型患者一年OS率由15.8%提高至53.8%,P=0.026。尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療胰腺癌不良反應輕微,3-4及嚴重血液性不良事件發生率低,白細胞減少(5% vs 4%)、中性粒細胞減少(3% vs 4%)、血小板減少(1% vs 2%),非血液學不良事件大多為輕度反應。

2021年,韓春等[3]等開展了一項回顧研究,共入組122例III-IV晚期胰腺癌患者,試驗組、對照組各61例,對照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗組外加尼妥珠單抗400mg,評估尼妥珠單抗聯合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌療效和安全性。

研究結果顯示:尼妥珠單抗組VS. 單藥化療組,PFS 4.5個月VS. 3.1個月(p<0.001),OS 7.4個月VS. 6.4個月(p<0.001);在與治療相關的中性粒或血小板減少、惡心嘔吐反應、肝功能損傷、皮疹等常見的不良事件發生率,尼妥珠單抗組與單藥化療組發生率相當,無統計學意義 (P>0.05)。

2021年,馬艷榮等[4]等開展了一項回顧性研究,共入組136例III-IV無手術指征的晚期胰腺癌患者,試驗組、對照組各68例,對照組采用吉西他濱(1000mg/m2)聯合替吉奧(40-50mg/m2);試驗組外加尼妥珠單抗200mg,評估尼妥珠單抗聯合吉西他濱和替吉奧方案治療晚期胰腺癌療效和安全性,同時,評估不同治療方案對癌組織中 E 鈣黏蛋白和 β-連環蛋白表達的影響。

研究結果顯示:尼妥珠單抗組VS. 化療組,PFS 10.4個月VS. 7.2個月(p<0.05),1年PFS率 39.7% VS. 20.6%(p=0.001),1年OS率 70.6% VS. 42.6%(p<0.001)。 EGFR、Ki-67、 E 鈣黏蛋白、 β-連環蛋白在晚期難治性胰腺癌患者中表達水平與腫瘤細胞增殖水平密切相關,且影響胰腺癌患者預后生存時間。本研究結果顯示,所有患者治療后EGFR、Ki-67 和 β-連環蛋白表達水平均呈下降趨勢,E 鈣黏蛋白表達水平呈上升趨勢,其中尼妥珠單抗聯合GS化療方案治療后患者以上指標表達水平變化更明顯。兩組Ⅰ～Ⅱ級主要不良反應為骨髓抑制(中性粒細胞減少、白細胞減少) 、疼痛、胃腸道反應,Ⅲ～Ⅳ級嚴重不良反應主要為胃腸道反應和骨髓抑制。兩組Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ不良反應發生率比較差異均無統計學意義(均P>0.05) 。

2.尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療K-Ras野生型或EGFR高表達局部晚期或轉移性胰腺癌療效更優

2020年,閔敏等[4]等開展了一項回顧研究,共入組54例免疫組化提示癌組織EGFR表達至少為2個+以上,無手術及放療指征的中晚期胰腺癌患者,試驗組、對照組各27例,對照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗組外加尼妥珠單抗200mg,評估尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療高表達表皮生長因子受體中晚期胰腺癌患者療效和安全性。

研究結果顯示:尼妥珠單抗組VS. 單藥化療組,OS 12.27個月VS. 8.14個月(p=0.02),1年OS率 51.85%VS. 29.63%(p=0.048);治療后兩組均有部分患者出現相應的不良反應,酌情給予對癥治療(包括升白細胞、升血小板、輸入紅細胞懸液和機采血小板 、止吐等),癥狀可緩解,兩組骨髓抑制情況差異無統計學意義(P>0.05)。

2022年,ASCO大會報道了秦叔逵、李進【5】等牽頭的尼妥珠單抗聯合GEM治療K-Ras野生型局部晚期或轉移性胰腺癌隨機多中心III期臨床研究(NOTABLE研究),該研究結果于2023年發表于Journal of Clinical Oncology雜志,NOTABLE 研究是一項前瞻性、隨機雙盲、陽性藥平行對照、全國多中心的關鍵性Ⅲ期臨床研究,篩選了480例,隨機入組92例K-Ras基因野生型的局部晚期或轉移性胰腺癌患者。以1:1隨機分為兩組,試驗組接受尼妥珠單抗400mg+吉西他濱( 1000mg/m2),直至疾病進展或發生無法耐受的不良事件,對照組接受安慰劑+吉西他濱。

研究結果顯示,在全分析集中,試驗組的中位生存期(mOS)較對照組顯著延長(10.9 vs. 8.5個月,P=0.024,HR=0.5,95%CI,0.06-0.94;log-rank P =0.08),即死亡風險降低50%。試驗組的1年和3年OS率為43.6%和13.9%,而對照組分別為26.8%和2.7%。在關鍵次要終點方面,試驗組的中位無進展生存期(mPFS)也較安慰劑組明顯延長(4.2 vs. 3.6個月,HR=0.60;95%CI, 0.37-0.99; P=0.04),其中未接受膽道梗阻處理患者的mPFS 分別為5.5和 3.4個月(HR=0.5;95% CI,0.29 to 0.85;log-rank P=0.035)同時,試驗組擁有優良的安全性,加用尼妥珠單抗的試驗組不良反應率與安慰劑組相似,試驗組與安慰劑組藥物不良反應(ADR)的發生率分別為69%和65%,嚴重ADR的發生率分別為2%和4%。包括3級不良事件在內,試驗組與安慰劑組最常見的血液學不良事件為中性粒細胞減少癥(27% vs. 24%)、血小板減少癥(22% vs. 20%)、白細胞減少癥(27% vs. 27%)、貧血(16% vs. 22%)、AST升高(20% vs. 20%)和ALT升高(13% vs. 22%);最常見的非血液學不良事件為皮疹(0% vs. 9%)、疲勞(4% vs. 13%)和發熱(2% vs. 4%),未見4級及以上不良事件。

綜上,在局部晚期或轉移性胰腺癌患者常規治療基礎上加用尼妥珠單抗有助于改善患者遠期生存,尤其是對于EGFR高表達或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠單抗是安全、有效的選擇。