我科研團隊 為減毒活疫苗開發提供新思路

科技日報訊 （記者羅云鵬 通訊員朱詩穎）2月27日記者從中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所獲悉，該所研究員司龍龍團隊在《自然·微生物學》和《自然·化學生物學》上同期發表兩項重要研究成果。該團隊聚焦減毒活疫苗研發的關鍵共性難題，從介導病毒蛋白降解的E3泛素連接酶的多樣性、病毒蛋白和氨基酸位點的多樣性兩個方面，對蛋白降解靶向（PROTAR）疫苗技術進行優化迭代，分別建立了PROTAR流感疫苗庫，研發了疫苗2.0，為更加安全、有效的減毒活疫苗開發提供了新思路。

病毒組裝自身結構和行使生物學功能很大程度上依賴病毒蛋白。研究團隊設計出獨特的“生命開關”元件——PTD，用以控制病毒蛋白的穩定和降解。司龍龍解釋說：“PROTAR疫苗技術的設計原理是利用細胞中的蛋白質降解機器——‘泛素—蛋白酶體系統’，將PTD引入至病毒蛋白，使得病毒在進入正常細胞后，病毒蛋白被系統識別并降解，降低病毒復制能力，實現病毒減毒，從而將病毒變成潛在疫苗。”

在PROTAR疫苗設計中，病毒蛋白的特異性降解由PTD以及其對應的E3泛素連接酶決定。目前，在真核細胞中已經鑒定出超過600種E3泛素連接酶，為PROTAR疫苗的多樣性設計提供了生物學基礎。研究團隊以流感病毒為研究模型，利用E3泛素連接酶的多樣性，設計并成功構建了22類PROTAR疫苗株，拓展了PROTAR疫苗的種類，并展示出PROTAR疫苗的多樣性。

由于第一代PROTAR疫苗技術僅允許PTD裝載在病毒蛋白兩端，可能會限制PROTAR疫苗技術在不同病毒中的廣泛應用，團隊又開發了PROTAR疫苗2.0，可支持PTD元件裝載在病毒蛋白的任意合適的位點，包括病毒蛋白兩端和內部位點，還能實現多個PTD元件在同一病毒顆粒中的同時裝載。

在犬腎細胞（MDCK細胞）、小鼠模型、雪貂模型的驗證實驗中，研究團隊證明了PROTAR疫苗2.0具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保護效果；并進一步在多種流感病毒中證明了其通用性。